ماریو و لوئیجی که نقشه‌ی قبلی باوزر برای ازدواج با پرنسس پیچ را خنثی کرده‌اند، حالا با تهدید جدیدی از سوی باوزر جونیور روبرو می‌شوند که مصمم است پدرش را از اسارت آزاد کند و میراث خانوادگی‌شان را احیا نماید. این دو برادر به همراه دوستان جدید و قدیمی خود، به سرتاسر کهکشان‌ها سفر می‌کنند تا جلوی این وارث جوان و لشکرکشی‌اش را بگیرند.